Το έγκλημα που διαπράχθηκε 
ΤΑ ΨΕΜΜΑΤΑ ΤΕΛΕΙΩΣΑΝ
Αφηρημένη
Ανεπιθύμητα αιματολογικά συμβάντα έχουν αναφερθεί μετά τον εμβολιασμό κατά του COVID-19. Ο στόχος αυτής της μελέτης ήταν να διερευνήσει εάν αναπτύσσονται αιματολογικές ανωμαλίες μετά τον εμβολιασμό κατά του COVID-19. Οι αναδρομικές αναλύσεις κοόρτης δεδομένων από τη βάση δεδομένων της Εθνικής Υπηρεσίας Ασφάλισης Υγείας της Κορέας (KNHIS) διεξήχθησαν από τον Ιούλιο του 2022 έως τον Αύγουστο του 2023. Επιλέξαμε τυχαία δεδομένα των μισών από αυτούς που ζούσαν στην πόλη της Σεούλ από την 1η Ιανουαρίου 2021 με τα διαγνωστικά τους αρχεία έως τον Δεκέμβριο 31, 2021. Οι συμμετέχοντες που συμπεριλήφθηκαν ήταν εμβολιασμένα και μη εμβολιασμένα άτομα ηλικίας 20 ετών και άνω (n= 4.203.887). Οι αιματολογικές ανωμαλίες μετά τον εμβολιασμό κατά του COVID-19 αναγνωρίστηκαν ως διατροφική αναιμία, αιμολυτική αναιμία, απλαστική αναιμία, ελαττώματα πήξης και ουδετεροπενία χρησιμοποιώντας κωδικούς Διεθνούς Ταξινόμησης Νοσημάτων, Δέκατης Αναθεώρησης μετά την ημερομηνία ευρετηρίου. Τα ποσοστά εμφάνισης αιματολογικών ανωμαλιών στην ομάδα εμβολιασμού 3 μήνες μετά τον εμβολιασμό ήταν σημαντικά υψηλότερα από εκείνα της μη εμβολιασμένης ομάδας: 14,79 έναντι 9,59 (P<.001) για τη διατροφική αναιμία, 7,83 έναντι 5,00 (P<0.001 για την απλαστική αναιμία) και 4,85 έναντι 1,85 (Ρ<.001) για ελαττώματα πήξης. Το εμβόλιο mRNA COVID-19 συσχετίστηκε με υψηλότερη ανάπτυξη διατροφικής αναιμίας (αναλογία πιθανοτήτων [OR], 1.230 [95% CI, 1.129-1.339], P<.001) και απλαστικής αναιμίας (OR, 1.242 [95% CI, 1.110- 1.390], Ρ<.001) από το εμβόλιο ιικού φορέα. Ο κίνδυνος ελαττωμάτων πήξης αυξήθηκε (OR, 1.986 [95% CI, 1.523-2.589], P<.001) μετά τον εμβολιασμό και δεν υπήρχε διαφορά κινδύνου μεταξύ του εμβολίου mRNA και του εμβολίου ιικού φορέα (OR, 1.075 [95% CI 0,936-1,233], Ρ=,306). Συμπερασματικά, ο εμβολιασμός κατά του COVID-19 αύξησε τον κίνδυνο αιματολογικών ανωμαλιών. Κατά τη χορήγηση του εμβολίου COVID-19, θα είναι απαραίτητη η προσεκτική παρακολούθηση μετά τον εμβολιασμό.
1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Το πιο σημαντικό όπλο κατά του σοβαρού οξέος αναπνευστικού συνδρόμου του κορωνοϊού 2 (SARS-CoV-2) κατά τη διάρκεια της πανδημίας της νόσου του κορωνοϊού 2019 (COVID-19) είναι ο εμβολιασμός. Αυτό συμβαίνει επειδή το COVID-19 μπορεί να ελεγχθεί αποτελεσματικά με εμβολιασμό μεγάλων πληθυσμών.
Για τη διευκόλυνση της ταχείας απόκρισης, δύο τύποι εμβολίων κατά του COVID-19 έχουν αναπτυχθεί νωρίτερα. Εμβόλια αγγελιαφόρου RNA (mRNA), συμπεριλαμβανομένων αυτών των Pfizer/BioNTech's (BNT162b2) και Moderna (mRNA-1273), καθώς και εμβόλια ιικών φορέων, συμπεριλαμβανομένων εκείνων της Oxford-AstraZeneca (AZD1222 [ChAdOx1]) και της Johnson & Johnson (JNJ-78436735 [Ad26.COV2·S]).1 Από τις 10 Αυγούστου 2023, αδρανοποιημένος, ιικός φορέας, mRNA και υπομονάδα πρωτεΐνης Τα εμβόλια έχουν εγκριθεί για χρήση από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (ΠΟΥ). 2 Ο εμβολιασμός κατά του COVID-19 είναι αποτελεσματικός στον COVID-19 Ο εμβολιασμός είναι αποτελεσματικός στην πρόληψη σοβαρής λοίμωξης, νοσηλείας, θανάτου και συμπτωματικής και μακράς διάρκειας COVID-19.< /span> συμπεριλαμβανομένων των παθήσεων που προκαλούνται από το ανοσοποιητικό.7,6 Ενώ, υπάρχουν διάφορες παρενέργειες των εμβολιασμών για τον COVID-19 5–3–12
Η ανάπτυξη ανοσοθρόμβωσης που προκαλείται από εμβόλιο με θρομβοπενία (VITT) έχει κυρίως θεωρηθεί ως σοβαρή επιπλοκή του εμβολιασμού κατά του COVID-19.13 Οι περισσότερες περιπτώσεις VITT έχουν συσχετιστεί με εμβόλια που χρησιμοποιούν έναν ανασυνδυασμένο αδενοϊικό φορέα που κωδικοποιεί το αντιγόνο της πρωτεΐνης ακίδας.14, 15 Επιπλέον, έχει αναφερθεί VITT μετά από BNT162b2, ένα εμβόλιο που βασίζεται σε mRNA.16 Η αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία έχει αναφέρθηκε μετά τον εμβολιασμό με mRNA για τον COVID-19.12,17 Απλαστική αναιμία. , το οποίο προκαλείται από το ανοσοποιητικό18 και προκύπτει μετά την αναφορά της χορήγησης ενός εμβολίου mRNA για τον COVID-19. 19–22 Οι πιο συχνά αναφερόμενες αιματολογικές ανωμαλίες είναι δευτερογενής ανοσοθρομβοπενία, ανοσοθρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα, αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία, σύνδρομο Evans και VITT.23 Αν και η συχνότητα αυτών των σοβαρών αιματολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών είναι εξαιρετικά χαμηλή, η εξέλιξή τους μπορεί να οδηγήσει σε απειλητικά για τη ζωή σενάρια εάν η θεραπεία δεν εκκινείται αμέσως.
Η γνώση των αιματολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με διαφορετικά εμβόλια COVID-19 μπορεί να είναι επωφελής για τους παρόχους υγειονομικής περίθαλψης κατά την αξιολόγηση και τη διάγνωση των περιπτώσεων νωρίτερα. Ωστόσο, δεν έχουν γίνει μελέτες μεγάλης κλίμακας για αιματολογικές ανωμαλίες μετά τον εμβολιασμό κατά του COVID-19.
Στόχος μας ήταν να προσδιορίσουμε τα ποσοστά εμφάνισης αιματολογικών ανωμαλιών μετά τον εμβολιασμό κατά του COVID-19 χρησιμοποιώντας αξιόπιστα δεδομένα μεγάλης κλίμακας από την πραγματική πραγματικότητα.
2 ΜΕΘΟΔΟΙ
2.1 Πηγή δεδομένων
Η Κορέα έχει εφαρμόσει ένα μοναδικό εθνικό σύστημα δημόσιας ασφάλισης υγείας για όλους τους πολίτες της που ονομάζεται Εθνική Υπηρεσία Ασφάλισης Υγείας της Κορέας (KNHIS). Η βάση δεδομένων KNHIS περιλαμβάνει δεδομένα για όλες τις ιατρικές θεραπείες και τους κωδικούς ασθενειών της Διεθνούς Ταξινόμησης Νοσημάτων, 10η αναθεώρηση (ICD-10). Επιλέξαμε τυχαία δεδομένα των μισών από αυτούς που ζούσαν στην πόλη της Σεούλ από την 1η Ιανουαρίου 2021, από τη βάση δεδομένων KNHIS και λάβαμε τα διαγνωστικά τους αρχεία 2020-2021. Τα αρχεία διάγνωσης περιελάμβαναν τις κύριες και δευτερεύουσες διαγνώσεις και την ημερομηνία επίσκεψης στο νοσοκομείο. Από ένα σύνολο 4.348.412 ατόμων που επιλέχθηκαν, συμπεριλήφθηκαν αυτά τα 4.203.887 ηλικίας >20 ετών.
2.2 Σχεδιασμός μελέτης
Όσοι έλαβαν μόνο τον πρώτο εμβολιασμό, πέθαναν ή είχαν αιματολογική νόσο ως πρωτογενή ή δευτερεύουσα διάγνωση, αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Η ημερομηνία συμμετοχής στην κοόρτη (ημερομηνία δείκτη), ορίστηκε διαφορετικά για τα εμβολιασμένα (ημερομηνία ολοκλήρωσης δεύτερου εμβολιασμού έως τις 30 Σεπτεμβρίου 2021) και τα μη εμβολιασμένα άτομα (ορίστηκε ως 30 Σεπτεμβρίου 2021). Τα αρχεία διάγνωσης για 365 ημέρες πριν από την ημερομηνία ευρετηρίου παρακολουθήθηκαν.
2.3 Συλλογή δεδομένων
Διερευνήθηκαν τα εμβόλια ιικών φορέων, τα εμβόλια mRNA και οι διασταυρούμενοι εμβολιασμοί τους καθώς και το εάν υπήρξε ή όχι εμβολιασμός. Οι συμμεταβλητές που συμπεριλήφθηκαν ήταν η ηλικία, το φύλο, το επίπεδο ασφαλίστρων, ο δείκτης συννοσηρότητας Charlson (CCI), ο διαβήτης, η υπέρταση, η υπερλιπιδαιμία, η χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) και η λοίμωξη από COVID-19.
Το KNHIS διαιρεί τα ασφάλιστρα σε 20 βαθμούς για να παρέχει ιατρικά οφέλη ως εξής: οι βαθμοί 1-6, 7-13 και 14-20 κατηγοριοποιούνται σε χαμηλά, μεσαία και υψηλά επίπεδα ασφάλισης, αντίστοιχα. Ο κωδικός διάγνωσης για κάθε νόσο CCI χρησιμοποιήθηκε, σύμφωνα με τους Sundararajan et al24. Τα άτομα με κάθε νόσο CCI (διαβήτης, υπέρταση, υπερλιπιδαιμία και ΧΑΠ) παρακολουθήθηκαν χρησιμοποιώντας τον κωδικό ICD-10 έως 365 ημέρες πριν από την ημερομηνία του δείκτη και κατηγοριοποιήθηκαν ως ασθενείς με 0, 1 ή ≥2 παρατηρήσεις πρωτοπαθούς ή δευτεροπαθούς νόσου. Ο COVID-19 ταξινομήθηκε ως πρωτογενής ή δευτερεύουσα διάγνωση πριν από την ημερομηνία ευρετηρίου, με βάση τον κωδικό ICD-10 U071.
Διερευνήσαμε τη διατροφική, την αιμολυτική και την απλαστική αναιμία, τα ελαττώματα πήξης και την ουδετεροπενία ως αιματολογικές ανωμαλίες χρησιμοποιώντας τους κωδικούς ICD-10 D50–D53, D55–D59, D60-D64, D65-D69 και D70, αντίστοιχα. Το ποσοστό επίπτωσης των αιματολογικών ανωμαλιών διερευνήθηκε 1 εβδομάδα, 2 εβδομάδες, 1 μήνα και 3 μήνες μετά τον εμβολιασμό.
2.4 Πληθυσμός μελέτης
Από τα 4.203.887 άτομα που περιλαμβάνονται στη βάση δεδομένων KNHIS, τα 3.839.014 είχαν λάβει εμβόλιο κατά του COVID-19 τουλάχιστον μία φορά, ενώ 2.154.389 είχαν ολοκληρώσει τον δεύτερο εμβολιασμό έως τις 30 Σεπτεμβρίουη , 2021, μετά την εξαίρεση των θανάτων. Το τελικό δείγμα μελέτης της ομάδας εμβολιασμού μετά την εξαίρεση αυτών με νόσο-στόχο μέχρι την ημερομηνία του δείκτη ήταν 1.911.617. Από 364.873 μη εμβολιασμένα άτομα, αφού εξαιρέθηκαν οι θάνατοι έως τις 30 Σεπτεμβρίου 2021 και εκείνων με νόσο στόχο μέχρι την ημερομηνία του δείκτη, συμπεριλήφθηκαν 324.138 άτομα (Εικόνα S1).
2.5 Στατιστικές αναλύσεις
Όλες οι στατιστικές αναλύσεις και η επιμέλεια δεδομένων πραγματοποιήθηκαν με χρήση του SAS Enterprise Guide (SAS Institute, Cary, NC, USA). Το Student's t-test χρησιμοποιήθηκε για τη σύγκριση συνεχών μεταβλητών. Το τεστ χ-τετράγωνο ή το ακριβές τεστ Fisher χρησιμοποιήθηκε για τη σύγκριση κατηγορικών μεταβλητών. Υπολογίστηκε το ποσοστό επίπτωσης ανά 10.000 άτομα-έτη. Το μοντέλο πολλαπλής λογιστικής παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκε για τον υπολογισμό των αναλογιών πιθανοτήτων (OR), των αντίστοιχων διαστημάτων εμπιστοσύνης 95% (CI) και των τιμών p. Το μοντέλο παλινδρόμησης Cox χρησιμοποιήθηκε για τον υπολογισμό της αναλογίας κινδύνου (HR), που αντιστοιχεί στο 95% CI και της τιμής p. Η στατιστική σημαντικότητα ορίστηκε ως ρ<0,05 διπλής όψης. Όλες οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας μόνο πλήρη δεδομένα.
3 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ
3.1 Δημογραφικά στοιχεία του πληθυσμού της μελέτης
Ο Πίνακας 1 παρουσιάζει τα δημογραφικά στοιχεία των συμμετεχόντων. Το ποσοστό εμβολιασμού ήταν 85,5%. Περισσότερες γυναίκες (54%) εμβολιάστηκαν από άντρες (45%) (P<.001). Η μέση ηλικία των συμμετεχόντων ήταν τα 53 έτη. Η μέση ηλικία των ομάδων εμβολιασμού και μη εμβολιασμού ήταν 55 και 44 έτη, αντίστοιχα (P<.001). Τα άτομα στα 50, 60 και 70 τους είχαν υψηλά ποσοστά εμβολιασμού (91%, 93% και 94%, αντίστοιχα) ενώ τα ποσοστά για τα άτομα στα 20, 30, 40 και 80 ήταν 76%, 64%, 75 %, και 88%, αντίστοιχα. Τα ποσοστά εμβολιασμού ήταν χαμηλότερα σε άτομα με χαμηλό (83%) ή μεσαίο (83%) επίπεδα ασφάλισης και υψηλότερα στην ομάδα υψηλού ασφαλιστικού επιπέδου (87%, P <.001). Όσοι είχαν CCI 0, 1 ή ≥2 είχαν ποσοστά εμβολιασμού 81%, 93% και 93%, αντίστοιχα. Μεταξύ των ασθενών με διαβήτη, υπερλιπιδαιμία, υπέρταση, ΧΑΠ και COVID-19, αντίστοιχα, το 94%, το 95%, το 94%, το 92% και το 80% εμβολιάστηκαν.
3.2 Ιστορικό εμβολιασμού των συμμετεχόντων
Όσοι έλαβαν εμβόλια mRNA και ιικού φορέα μεταξύ της πρώτης και της δεύτερης ομάδας εμβολιασμού ήταν 58% έναντι 42% και 64,59% έναντι 35,41%, αντίστοιχα. Στην ομάδα εμβολιασμού, το 58,01% και το 35,41% έλαβαν μόνο εμβόλια mRNA ή ιικού φορέα τόσο στον πρώτο όσο και στον δεύτερο γύρο, ενώ το 6,58% εμβολιάστηκε διασταυρούμενος. Το διάστημα εμβολιασμού έλαβε χώρα σε διάστημα 50,79 ημερών (Πίνακας S1).
3.3 Ρυθμός ανάπτυξης αιματολογικών ανωμαλιών μετά τον εμβολιασμό
Διατροφική αναιμία
Στις εμβολιασμένες και μη εμβολιασμένες ομάδες, το ποσοστό επίπτωσης της διατροφικής αναιμίας σε 1 εβδομάδα, 2 εβδομάδες, 1 μήνα και 3 μήνες μετά τον εμβολιασμό ήταν 1,26 έναντι 0,71 (P=,006). 2,57 έναντι 1,48 (Ρ<.001); 5,12 έναντι 3,02 (P<.001); και 14,79 έναντι 9,59 (P<.001), αντίστοιχα (Πίνακας 2).
Πολλαπλές αναλύσεις λογιστικής παλινδρόμησης μετά από προσαρμογή για τις συμμεταβλητές (Εικόνα 1) έδειξαν ότι ο εμβολιασμός αύξησε σημαντικά τον κίνδυνο διατροφικής αναιμίας σε 1 εβδομάδα, 2 εβδομάδες, 1 μήνας και 3 μήνες μετά τον εμβολιασμό (ORs 1,799 [95% CI, 1,14-2,78, P=,008], 1,713 [95% CI, 126-2,31, P<.001], 1,171 [95% CI , 1,38-2,12, P<.001] και 1.543 [95% CI, 1.36-1.73, P<.001], αντίστοιχα).
Πολλαπλές αναλύσεις λογιστικής παλινδρόμησης έδειξαν τον κίνδυνο ανάπτυξης αιματολογικών ανωμαλιών μετά τον εμβολιασμό σύμφωνα με το χρονοδιάγραμμα. Μεταβλητές για προσαρμογή: εμβολιασμός, φύλο, ηλικία, επίπεδο ασφάλισης, ΚΠΕ, διαβήτης, υπέρταση, υπερλιπιδαιμία, ΧΑΠ, ιστορικό COVID-19. CCI, Charlson δείκτης συννοσηρότητας; ΧΑΠ, χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια. COVID-2019, νόσος του κορωνοϊού 2019; Ή, περιττός λόγος; CI, διάστημα εμπιστοσύνης.
Σε σύγκριση με τη μη εμβολιασμένη ομάδα, η διατροφική αναιμία 3 μήνες μετά τον εμβολιασμό κατά του COVID-19 έδειξε HR 1.601 (95% CI, 1.417-1.809, P<.001) στην ομάδα εμβολίου mRNA. 1.302 (95% CI, 1.136-1.492, Ρ<.001) στην ομάδα εμβολίου ιικού φορέα. και 1.775 (95% CI, 1.492-2.110, P<.001) στην ομάδα διασταυρούμενου εμβολιασμού (Πίνακας 3).
Ο κίνδυνος διατροφικής αναιμίας αυξήθηκε σημαντικά μετά τον εμβολιασμό με mRNA παρά μετά τον εμβολιασμό με ιικό φορέα (OR 1.230, 95% CI 1.129-1.339, P<.001). Δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στον κίνδυνο διατροφικής αναιμίας μεταξύ των ομάδων mRNA και διασταυρούμενου εμβολιασμού. Ο κίνδυνος διατροφικής αναιμίας αυξήθηκε σημαντικά στην ομάδα του διασταυρούμενου εμβολιασμού σε σύγκριση με αυτόν στην ομάδα που εμβολιάστηκε μόνο με ιούς φορείς (OR 1.362, 95% CI 1.168-1.590, P<.001) ( Πίνακας 4).
Οι γυναίκες είχαν υψηλότερο κίνδυνο διατροφικής αναιμίας (HR 2.882, 95% CI 2.650-3.135, P<.001) από τους άνδρες. Ο κίνδυνος διατροφικής αναιμίας αυξανόταν με την ηλικία (HR 1.004, 95% CI, 1.001-1.006, P=,007). Όσο χαμηλότερος είναι ο βαθμός ασφάλισης, τόσο μεγαλύτερος είναι ο κίνδυνος διατροφικής αναιμίας στην ομάδα εμβολιασμού. Μια βαθμολογία CCI ≥2 αύξησε τον κίνδυνο διατροφικής αναιμίας (HR 1,488, 95% CI 1,314-1,686, P<.001).
Αιμολυτική αναιμία
Η συχνότητα εμφάνισης αιμολυτικής αναιμίας 3 μήνες μετά τον εμβολιασμό κατά του COVID-19 ήταν 7 και 10 στις μη εμβολιασμένες και στις εμβολιασμένες ομάδες, αντίστοιχα (P=.007) (Πίνακας 2).Πίνακας 3). Η ηλικία (HR, 1.047; 95% CI, 1.012-1.083; P=.008) και το COVID-19 (HR, 7.741; 95% CI, 1.009-59.400; P=.049) αύξησαν σημαντικά την αιμολυτική αναιμία (Πίνακας 4). Ο κίνδυνος αιμολυτικής αναιμίας στους 3 μήνες μετά τον εμβολιασμό κατά του COVID-19 μειώθηκε τόσο στις ομάδες εμβολιασμού mRNA (HR 0,210, 95% CI 0,073-0,602, P=,004) όσο και σε ομάδες εμβολιασμού με ιούς φορείς (HR 0,068, 95% CI 0,014,-0,3). =.001) σημαντικά σε σύγκριση με τη μη εμβολιασμένη ομάδα. Δεν υπήρχε διαφορά στον κίνδυνο αιμολυτικής αναιμίας μεταξύ των ομάδων εμβολίου mRNA και ιικού φορέα (
Απλαστική αναιμία
Το ποσοστό επίπτωσης της απλαστικής αναιμίας σε εμβολιασμένες έναντι μη εμβολιασμένων ομάδων ήταν 0,75 έναντι 0,40 (P=,023). 1,35 έναντι 0,65 (Ρ<.001); 2,90 έναντι 1,64 (Ρ<.001); και 7,83 έναντι 5,37 (P<.001) σε 1 εβδομάδα, 2 εβδομάδες, 1 μήνα και 3 μήνες, αντίστοιχα, μετά τον εμβολιασμό (Πίνακας 2 ). Ο κίνδυνος απλαστικής αναιμίας αυξήθηκε σημαντικά στις 2 εβδομάδες, 1 μήνα και 3 μήνες μετά τον εμβολιασμό (ORs, 1.911 [95% CI, 1.21-3.00, P=.005], 1.649 [95% CI, 1.23-2.19, P= .001] και 1.301 [95% CI, 1.10-1.52, P=.001], αντίστοιχα) σε σύγκριση με την ομάδα που δεν είχε εμβολιαστεί (Εικόνα 1).
Ο κίνδυνος απλαστικής αναιμίας αυξήθηκε σημαντικά μόνο στην ομάδα εμβολίου mRNA (HR 1.394, 95% CI 1.183-1.643, P<0.001) (Πίνακας 3 ). Σε σύγκριση με την ομάδα εμβολίου ιικού φορέα, η ομάδα εμβολίου mRNA είχε σημαντικά αυξημένο κίνδυνο απλαστικής αναιμίας (OR 1.242, 95% CI 1.110-1.390, P<.001) (Πίνακας 4).
Ο κίνδυνος απλαστικής αναιμίας αυξανόταν με την ηλικία (HR 1.012, 95% CI 1.007-1.071, P<.001) ή στις γυναίκες (HR 1.520, 95% CI 1.334-1.733, P<.001). Γυναίκες, μεγαλύτερη ηλικία και CCI ≥2 αύξησαν σημαντικά τον κίνδυνο απλαστικής αναιμίας (Πίνακας 3).
Βλάβες πήξης
Η συχνότητα εμφάνισης ελαττωμάτων πήξης σε εμβολιασμένες έναντι μη εμβολιασμένων ομάδων ήταν 0,84 έναντι 0,12 (P<.001); 0,51 έναντι 0,22 (Ρ<.001); 2,44 έναντι 0,49 (Ρ<.001); και 4,85 έναντι 1,85, P<.001) σε 1 εβδομάδα, 2 εβδομάδες, 1 μήνα και 3 μήνες, αντίστοιχα, μετά τον εμβολιασμό (Πίνακας 2 ).
Ο κίνδυνος ελαττωμάτων πήξης αυξήθηκε σημαντικά σε 1 εβδομάδα, 2 εβδομάδες, 1 μήνα και 3 μήνες μετά τον εμβολιασμό (ORs 5,717 [95% CI, 2,10-15,53, P=,005], 5,511 [95% CI , 2,58-11,72, P=,005], 3,091 [95% CI, 2,35-6,45, P=,005], και 1,986 [95% CI, 1,52-2,58, P=,005], αντίστοιχα) σε σύγκριση με μη εμβολιασμένα (Εικόνα 1).
Ο κίνδυνος ελαττωμάτων πήξης αυξήθηκε επίσης τόσο στο mRNA (HR 2.021, 95% CI 1.542-2.648, P<.001) όσο και στο εμβόλιο ιικού φορέα (HR 1.881, 95% CI 1.419-2.492, P< 001) ομάδες (Πίνακας 3). Δεν υπήρχε διαφορά στον κίνδυνο ελαττωμάτων πήξης μεταξύ των ομάδων εμβολίου mRNA και ιικού φορέα (Πίνακας 4).
Γυναίκες, μεγαλύτερη ηλικία και CCI 1 ή ≥2 αύξησαν σημαντικά τον κίνδυνο ελαττωμάτων πήξης. Ο διαβήτης μείωσε τον κίνδυνο ελαττωμάτων πήξης (HR 0,762, 95% CI 0,629-0,924, P=,006) (Πίνακας 3).
Ουδετεροπενία
Το ποσοστό επίπτωσης ουδετεροπενίας ήταν χαμηλό (Πίνακας 2) και ο εμβολιασμός για τον COVID-19 δεν επηρέασε τον κίνδυνο ουδετεροπενίας ().Πίνακας 3). Ο κίνδυνος ουδετεροπενίας αυξήθηκε στις γυναίκες (HR 2.872, 95% CI 1.922-4.294, P<.001) και σε εκείνες με υψηλότερο επίπεδο ασφάλισης (HR 1.689, 95% CI 1.082-2.637, P=,021) και CCI≥2 (HR 2.768, 95% CI 1.647-4.652, P<.001) (Πίνακας 3
4. ΣΥΖΗΤΗΣΗ
Αυτή η μελέτη έδειξε τις αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τον εμβολιασμό κατά του COVID-19 χρησιμοποιώντας δεδομένα πραγματικού κόσμου. Το αθροιστικό ποσοστό επίπτωσης της διατροφικής αναιμίας, της απλαστικής αναιμίας και των ελαττωμάτων της πήξης αυξήθηκε σημαντικά συνεχώς 3 μήνες μετά τον εμβολιασμό κατά του COVID-19 σε σύγκριση με τη μη εμβολιασμένη ομάδα. Προσδιορίσαμε ότι και τα δύο εμβόλια ήταν παράγοντες κινδύνου για διατροφική αναιμία και συγκεκριμένα, τα εμβόλια mRNA που σχετίζονται με υψηλότερο κίνδυνο από τα εμβόλια ιικών φορέων. Επιπλέον, ο διασταυρούμενος εμβολιασμός αύξησε σημαντικά τον κίνδυνο διατροφικής αναιμίας σε σύγκριση με τον αποκλειστικό εμβολιασμό με ιούς φορείς. Αυτό υποδηλώνει ότι τα εμβόλια mRNA μπορεί να είναι ένας ιδιαίτερος παράγοντας κινδύνου για τη διατροφική αναιμία, αν και ο ακριβής μηχανισμός είναι ακόμα άγνωστος. Ο κίνδυνος απλαστικής αναιμίας αυξήθηκε σημαντικά μόνο με το εμβόλιο mRNA αλλά όχι με το εμβόλιο ιικού φορέα. Ωστόσο, μια άλλη μελέτη ανέφερε υψηλότερο επιπολασμό αιματολογικών συμβάντων μετά τον εμβολιασμό με ιούς φορείς.25 Στη μελέτη μας, οι κίνδυνοι διατροφικής και απλαστικής αναιμίας ήταν σημαντικά υψηλότεροι σε η ομάδα εμβολίου mRNA από ό,τι στο εμβόλιο ιικού φορέα. Ομοίως, αιματολογικές παρενέργειες έχουν αναφερθεί με εμβόλια ιικού φορέα13,14 επίσης, αλλά αναφέρθηκαν πιο συχνά μετά τον εμβολιασμό με mRNA.6,7,9,10,12,15–17,19–21 Ο κίνδυνος ελαττωμάτων πήξης αυξήθηκε και με τα δύο mRNA εμβόλιο και εμβόλιο ιικού φορέα, χωρίς διαφορά στον κίνδυνο μεταξύ των δύο εμβολίων. Ενώ έχει αναφερθεί αιμολυτική αναιμία μετά τον εμβολιασμό κατά του COVID-19,17,23,26 ειδικά με εμβόλια mRNA,17, 23,26 η μελέτη μας διαπίστωσε ότι η επίπτωση αιμολυτικής αναιμίας ήταν χαμηλή στον COVID- 19 ομάδα ληπτών εμβολίου, ανεξάρτητα από τον τύπο του εμβολίου. Αυτό υποδηλώνει την ανάγκη για περαιτέρω έρευνα για την επιβεβαίωση των μηχανισμών μεταξύ των συστατικών του εμβολίου COVID-19 και των αντισωμάτων RBC σε μεγαλύτερο πληθυσμό. Μόνο η μεγαλύτερη ηλικία και η μόλυνση από τον COVID-19 αύξαναν τον κίνδυνο αιμολυτικής αναιμίας.
Στα δεδομένα μας, οι παράγοντες κινδύνου διατροφικής αναιμίας εντός 3 μηνών μετά τον εμβολιασμό κατά του COVID-19 ήταν το εμβόλιο, οι γυναίκες, η ηλικία, το χαμηλότερο επίπεδο ασφάλισης, το CCI ≥2 και η ΧΑΠ. Παράγοντες κινδύνου απλαστικής αναιμίας ήταν το εμβόλιο, το γυναικείο φύλο, η αυξανόμενη ηλικία και η CCI ≥2. Παράγοντες κινδύνου για ελαττώματα πήξης ήταν το εμβόλιο, το γυναικείο φύλο, η ηλικία, η CCI ≥1, η υπέρταση και η υπερλιπιδαιμία. Παλαιότερα, οι μεγαλύτεροι λήπτες εμβολίων είχαν πιο σοβαρές αντιδράσεις από εκείνους ηλικίας 18-65 ετών,27 ενώ οι νεότεροι2828< /span> διέτρεχαν υψηλότερο κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών. Στη μελέτη μας, η υπερλιπιδαιμία μείωσε τον κίνδυνο διατροφικής αναιμίας, ενώ η ΧΑΠ τον αύξησε. Η υπέρταση μείωσε τον κίνδυνο απλαστικής αναιμίας και ο διαβήτης μείωσε τον κίνδυνο ελαττωμάτων πήξης. Ωστόσο, οι μηχανισμοί παραμένουν άγνωστοι. Ως εκ τούτου, απαιτούνται πρόσθετες μεγάλης κλίμακας και εργαστηριακές μελέτες. Σε αυτή τη μελέτη, το εμβόλιο αύξησε τον κίνδυνο αναιμίας, αλλά είναι ενδιαφέρον ότι σε μια προηγούμενη μελέτη κοόρτης πραγματικού κόσμου, η αναιμία συσχετίστηκε με χαμηλότερο κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών μετά τον εμβολιασμό κατά του COVID-19.
Αν και έχουν αναφερθεί αρκετές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με αυτοάνοσα νοσήματα,29 δεν υπάρχει καθιερωμένη μέθοδος για την αξιολόγηση της σχέσης μεταξύ των εμβολίων και της ανάπτυξης δυσμενών αυτοάνοσων νοσημάτων. Μία από τις κύριες υποθέσεις που προτείνονται είναι ότι τα αντισώματα που προέρχονται από εμβόλια μπορεί να έχουν δομικές ομοιότητες με τα αυτοαντισώματα.30 Αυτό δεν είναι απροσδόκητο, καθώς η χυμική ανοσολογική απάντηση στον εμβολιασμό. περιλαμβάνει τη δημιουργία αντισωμάτων κατά των εμβολίων που μιμούνται περιστασιακά τα αυτοάνοσα.23 Τα αιμοπετάλια, τα ερυθρά αιμοσφαίρια και τα αιμοφόρα αγγεία επηρεάζονται σε αυτοάνοσα νοσήματα. Έτσι, δεν προκαλεί έκπληξη το γεγονός ότι τα αιματολογικά αυτοάνοσα νοσήματα συνδέονται με εμβόλια SARS-CoV-2, είτε με mRNA είτε με εμβόλια με βάση αδενοϊικούς φορείς. Οι υποκείμενοι μηχανισμοί δεν είναι πλήρως κατανοητοί, αν και η μίμηση μεταξύ ιών και αυτο-αντιγόνων παίζει σημαντικό ρόλο. Είναι εύλογο ότι εάν το κωδικοποιούμενο από το εμβόλιο αντιγόνο (πρωτεΐνη S) στα εμβόλια mRNA του COVID-19 εισέλθει στην ανθρώπινη κυκλοφορία, μπορεί να προκαλέσει μια χυμική ανοσολογική απόκριση που συμβάλλει σε ανεπιθύμητες αντιδράσεις σε ευαίσθητα άτομα. 31 Το χαρακτηριστικό γνώρισμα του VITT είναι η παρουσία αυτοαντισωμάτων κατά του παράγοντα 4 του αιμοπεταλίου, τα οποία μπορούν να ενεργοποιήσουν την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων.23 Σε μια αναφερόμενη περίπτωση σοβαρής απλαστικής αναιμίας μετά από εμβολιασμό με mRNA κατά του COVID-19, οι συγγραφείς πρότειναν ότι τα αντισώματα που προέρχονται από το εμβόλιο μπορεί να μην την προκαλούν άμεσα. Πρότειναν ότι οι τίτλοι αντισωμάτων του εμβολίου μπορεί να παρέχουν ενδείξεις για αυτοάνοσες ασθένειες που σχετίζονται με το εμβόλιο, επειδή ανιχνεύθηκαν αντισώματα κατά της πρωτεΐνης ακίδας SARS-CoV-2 τόσο πριν όσο και μετά τη μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων21 . Πολλοί παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των διαφορών στο ίδιο το εμβόλιο, η γενετική ευαισθησία και οι περιβαλλοντικοί παράγοντες πιστεύεται ότι συμβάλλουν στην ανάπτυξη μιας ανοσολογικής απόκρισης. Τα εμβόλια, παρόμοια με τα παθογόνα, μπορούν να ξεκινήσουν ή να διαιωνίσουν την αυτοανοσία μέσω διαφόρων μηχανισμών. Ο πιο συνηθισμένος μηχανισμός φαίνεται να είναι η επαγόμενη από αντιγόνο αυτοάνοση, συμπεριλαμβανομένης της μοριακής μίμησης,32 εξάπλωσης επιτόπου,33 Διέγερση. Η απόκριση των Τ και Β κυττάρων μέσω της έκθεσης των δενδριτικών κυττάρων σε εξωγενές mRNA πυροδοτεί την ανοσολογική απόκριση και μπορεί να διαδραματίσει ρόλο στην ανάπτυξη σκλήρυνσης κατά πλάκας μετά τον εμβολιασμό.37,36 Επομένως, τα κύτταρα του ανοσοποιητικού που δημιουργούνται από τον εμβολιασμό είναι παρόμοια με αυτά που θα δημιουργήθηκαν από το φυσικό παθογόνο.30 Τα εμβόλια μιμούνται τα αντιγόνα του στοχευόμενου παθογόνου και ενεργοποιούν τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα, τα οποία διεγείρουν τα αυτοαντιδραστικά Τ βοηθητικά κύτταρα. Αυτά τα αυτοαντιδραστικά Τ κύτταρα και τα μακροφάγα εκκρίνουν κυτοκίνες, δημιουργώντας ένα υπερτιθέμενο αποτέλεσμα που ενεργοποιεί μια συγκεκριμένη ανοσολογική απόκριση.35 και πολυκλωνική ενεργοποίηση.34 ενεργοποίηση περαστικού38
Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης βασίστηκαν σε μεγάλα αναδρομικά δεδομένα. Ωστόσο, ο παθοφυσιολογικός μηχανισμός στον οποίο βασίζεται η συσχέτιση μεταξύ των εμβολίων και των αιματολογικών παρενεργειών δεν μπόρεσε να προσδιοριστεί. Ωστόσο, η σχέση μεταξύ του χρόνου του εμβολιασμού και της εμφάνισης αιματολογικών ανωμαλιών εγείρει την πιθανότητα σύνδεσης. Προτείνουμε την ανάγκη ιδιαίτερης προσοχής κατά τη χορήγηση εμβολίων COVID-19 σε άτομα με αιματολογικά νοσήματα. Ειδικότερα, οι ενήλικες μεγαλύτερης ηλικίας, γυναίκες και άτομα με υποκείμενα νοσήματα απαιτούν προσεκτική παρακολούθηση μετά τον εμβολιασμό. Απαιτούνται προοπτικές μελέτες για να διαπιστωθεί αυτή η σύνδεση, συγκρίνοντας αυτοαντισώματα που σχετίζονται με τα ερυθρά αιμοσφαίρια πριν και μετά τον εμβολιασμό και συμπεριλαμβανομένων των μη εμβολιασμένων ομάδων ελέγχου.
Οι περιορισμοί αυτής της μελέτης περιλαμβάνουν τη χρήση μεγάλων δεδομένων που βασίζονται μόνο στον κώδικα ICD-10 για αιματολογική νόσο ως πρωτογενή ή δευτερογενή διάγνωση. Παρατηρήσαμε την ανάπτυξη αιματολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών έως και 3 μήνες μετά τον εμβολιασμό, που ήταν σύντομη περίοδος. Απαιτείται μακροχρόνια μελέτη για την παρατήρηση των παρενεργειών του εμβολιασμού κατά του COVID-19 για περισσότερο από ένα έτος. Ως συνέχεια αυτής της μελέτης, ετοιμάζουμε μια μελέτη για τις μακροπρόθεσμες παρενέργειες. Μέχρι τις 30 Σεπτεμβρίου 2021, 2,3 εκατομμύρια δόσεις του εμβολίου mRNA και 1,4 εκατομμύρια δόσεις του εμβολίου ιικού φορέα είχαν χορηγηθεί στον πληθυσμό της μελέτης. Αυτή η απόκλιση καθιστά δύσκολη τη σύγκριση των αιματολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών μεταξύ διαφορετικών εμβολίων.
5. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ
Τα δεδομένα που αναλύθηκαν έδειξαν ότι η διατροφική αναιμία, η απλαστική αναιμία και τα ελαττώματα πήξης αυξήθηκαν μετά τον εμβολιασμό κατά του COVID-19. Ο κίνδυνος διατροφικής αναιμίας ήταν σημαντικά υψηλότερος στην ομάδα του εμβολίου mRNA από ό,τι στην ομάδα του εμβολίου ιικού φορέα. Ο κίνδυνος απλαστικής αναιμίας αυξήθηκε σημαντικά στην ομάδα εμβολίου mRNA αλλά όχι στο εμβόλιο ιικού φορέα. Ο κίνδυνος ελαττωμάτων πήξης ήταν παρομοίως αυξημένος τόσο στο εμβόλιο mRNA όσο και στο εμβόλιο ιικού φορέα. Πρόσθετοι παράγοντες κινδύνου για αιματολογικές ανωμαλίες μετά τον εμβολιασμό κατά του COVID-19 ήταν η μεγαλύτερη ηλικία, το γυναικείο φύλο και ορισμένες συννοσηρότητες. Απαιτούνται περαιτέρω έρευνες για τη διερεύνηση των μηχανισμών των αιματολογικών ανωμαλιών που αναπτύσσονται με βάση τον τύπο των εμβολίων COVID-19 και για τη διεξαγωγή μακροπρόθεσμων μελετών αποτελεσμάτων.
ΣΥΝΕΙΣΦΟΡΕΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΩΝ
Ο Hye Sook Choi σχεδίασε τη μελέτη, πραγματοποίησε και ερμήνευσε τις αρχικές αναλύσεις και συνέταξε και αναθεώρησε το χειρόγραφο.
Ο Min-Ho Kim συνέλαβε και σχεδίασε τη μελέτη, πραγματοποίησε και ερμήνευσε τις αρχικές αναλύσεις και αναθεώρησε το χειρόγραφο.
Ο Myeong Geun Choi σχεδίασε τη μελέτη, ερμήνευσε τις αρχικές αναλύσεις και αναθεώρησε το χειρόγραφο.
Ο Joo Hun Park εννοιολόγησε και σχεδίασε τη μελέτη, ερμήνευσε τις αρχικές αναλύσεις και αναθεώρησε το χειρόγραφο.
Ο Eun Mi Chun συνέλαβε και σχεδίασε τη μελέτη, ερμήνευσε τις αρχικές αναλύσεις και αναθεώρησε το χειρόγραφο.
Όλοι οι συγγραφείς αναθεώρησαν κριτικά το χειρόγραφο για σημαντικό πνευματικό περιεχόμενο. Όλοι οι συγγραφείς ενέκριναν την τελική έκδοση για υποβολή. Ο αντίστοιχος συγγραφέας βεβαιώνει ότι όλοι οι συγγραφείς που αναφέρονται πληρούν τα κριτήρια συγγραφής και ότι κανένας άλλος που πληροί τα κριτήρια δεν έχει παραλειφθεί.
ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΧΡΗΜΑΤΟΔΟΤΗΣΗΣ
Χωρίς χρηματοδότηση.
ΔΗΛΩΣΗ ΣΥΓΚΡΟΥΣΗΣ ΣΥΜΦΕΡΟΝΤΩΝ
Όλοι οι συγγραφείς δεν έχουν σύγκρουση συμφερόντων να αποκαλύψουν.
ΔΗΛΩΣΗ ΔΙΑΘΕΣΙΜΟΤΗΤΑΣ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ
Τα δεδομένα που υποστηρίζουν τα ευρήματα αυτής της μελέτης είναι διαθέσιμα από τον αντίστοιχο συγγραφέα κατόπιν εύλογου αιτήματος
ΒΟΗΘΗΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
Πρόσθετες πληροφορίες υποστήριξης μπορείτε να βρείτε στο διαδίκτυο στην ενότητα Υποστήριξη Πληροφορίες στο τέλος αυτού του άρθρου.
ΗΘΙΚΗ ΕΓΚΡΙΣΗ
Η μελέτη εγκρίθηκε από το Συμβούλιο Θεσμικής Αναθεώρησης του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Γυναικών Ewha (IRB No. EUMC 2022-07-003).
ΣΥΝΑΙΝΕΣΗ ΑΣΘΕΝΟΥΣ
Η απαίτηση για ενημερωμένη συγκατάθεση παραιτήθηκε από το IRB του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Ewha Γυναικών και όλα τα δεδομένα ήταν ανώνυμα πριν από την ανάκτηση.
Υποσημειώσεις
Στοιχεία χρηματοδότησης Δεν υπάρχει χρηματοδότηση